腫瘤免疫治療(immuno-oncology,IO)是當前抗腫瘤新藥的重要研發領域,隨著多個靶向程序性死亡受體 1
(programmed death-1, PD-1)或其配體等免疫檢查點抑制劑
(immune checkpoint inhibitors, ICIs)[1-3]、雙特異性 T 細胞連接抗體(Bispecific T cell Engager, BiTE)、激動劑抗體以及細胞治療產品等在全球批準上市[4, 5],免疫治療已逐漸成為多種惡性腫瘤的標準治療手段,目前尚有大量新的免疫靶點藥物正處在臨床研發的不同階段[6]。制藥企業和學術界在不斷探索新靶點、更精準的治療人群和更有效聯合治療方案的同時,也越來越清楚地認識到免疫治療藥物與傳統的細胞毒藥物和小分子靶向藥物在安全性上具有顯著的差異,也發現少數非免疫治療與免疫治療具有相似的安全性特征。
免疫相關不良事件(immune-related adverse event, irAE) 的識別和判定領域目前尚無相關技術指導原則,使得在不同的藥物臨床試驗中,存在不同的 irAE 定義和判定流程,在對安全性數據進行匯總時,難以全面系統地識別和分析 irAE, 這將不利于說明書安全性信息的充分呈現,并可能影響患者的用藥安全。為此,我們根據免疫治療藥物的作用機制和irAE 特點,對 irAE 的定義和判定流程提出科學性建議,明
二、定義及判定考慮.................................... 2
(一)免疫相關不良事件的定義.......................... 2
(二) 判定醫學考慮................................... 4
(三)判定流程....................................... 6
三、說明書免疫相關不良事件的呈現....................... 7
(一)一般原則....................................... 7
(二)特殊情形的考慮................................. 9
(三)安全信息的更新................................ 10
確在不同研究設計的臨床試驗中 irAE 的數據呈現形式,并闡明說明書中相關不良反應信息撰寫考慮。
本指導原則適用于腫瘤免疫治療。本指導原則旨在提升腫瘤免疫治療臨床試驗 irAE 識別和判定的科學性和穩健性, 提高研究者手冊、臨床研究報告(clinical study report, CSR)、 臨床安全性總結(summary of clinical safety, SCS)和說明書藥物不良反應(adverse drug reaction, ADR)的撰寫質量,加強對參加試驗的受試者和上市后用藥患者人群的保護。
本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認知,隨著醫學科學和臨床試驗的發展,本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則設計和實施研究時,請同時參考藥物臨床試驗質量管理規范(good clinical practice,
GCP)、國際人用藥品注冊技術協調會(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH)和其他國內已發布的相關指導原則。
當前,建議 irAE 定義為:抗腫瘤藥物/治療臨床試驗中, 經判定與免疫機制有因果關系的所有級別的藥物不良反應。
雖然稱為免疫相關“不良事件”,但 irAE 實際是因抗腫瘤藥物作用機制導致的免疫機制介導引起的“不良反應”。irAE 應基于藥物警戒標準和
MedDRA 術語編碼進行識別和表征, 是 AE、治療中出現的不良事件(treatment emergent adverse event, TEAE)和 ADR 的子集(圖 1)。
當前腫瘤免疫治療臨床試驗方案中免疫相關事件存在多種定義——免疫相關不良事件(immune-related adverse event, irAE)、免疫介導不良事件(immune-mediated adverse event, imAE)和免疫相關不良反應(immune-related adverse drug reaction, irADR)等,上述術語定義存在交集和差異。為提高 irAE 判定的科學性、一致性和可操作性,結合當前臨床實踐,并便于國際之間、學術界與行業間的交流,建議采用免疫相關不良事件(irAE)統一描述腫瘤免疫治療臨床試驗中的免疫相關安全性事件。如需在臨床試驗中應用其它免疫
相關術語,如 imAE 或 irADR 等,建議申辦者明確不同術語的定義及使用場景,明確其與 irAE 的異同。
IrAE 是由免疫機制介導發生的,臨床表現主要與免疫細胞的活化相關,具有如下特征:
● 通常為脫靶免疫反應,可累及單個或多個器官系統;
● 部分產品的劑量-暴露量-安全性特征不明確,低劑量也可能導致嚴重 irAE;
● 發生時間多樣,部分在用藥后較快發生(如細胞因子釋放綜合征通常在 48 小時內發生),并迅速加重;部分具有遲滯效應,在用藥數月后發生;部分在停藥后發生并持續加重;
● 部分 irAE 的發生率極低,需大樣本和長時間觀察才能暴露;
● 不同作用機制的產品可具有相似的 irAE[7]。
如前所述,irAE 為 ADR。常規 ADR 的判定通??紤]如下因素:事件與治療的時間相關性,生物學合理性,去激發或再激發試驗結果(如有),試驗組與對照組之間 AE 發生率的比較,藥理學和/或毒理學研究數據支持,劑量-暴露量-事件相關性(如有),以及同靶點藥物不良反應等。對于存在時間相關性且不存在其他重要混雜因素的罕見嚴重事件,也常
被判定為 ADR,如史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)和中毒性表皮壞死解松解癥(toxic epidermal necrosis, TEN)。
基于前述 irAE 的特點,在臨床試驗中,往往難以完全參照 ADR 判定的一般性原則判定 irAE。因此,建議進一步考慮如下因素判定 irAE:
(1) 針對目標 irAE(包括疑似 irAE)是否使用了全身類固醇治療、其他免疫抑制治療或內分泌替代治療,以及治療后轉歸;
(2) 病理檢測結果(如有);
(3) 靶點免疫學機制;
(4) 事件與治療的時間相關性,包括長期用藥后發生,重新用藥后事件是否再次出現或加重,以及停藥后發生并加重的情形;
(5) 該事件同靶點藥物已報告并明確為 irAE;
(6) 目標 irAE 嚴重程度,單器官還是多器官/系統累及;
(7) 患者自身免疫疾病病史和基線疾病狀態;
(8) 安全性相關生物標記物的支持(如有);
(9) 排除其他病因,與臨床表現相似的非免疫事件的重要臨床鑒別診斷(如免疫相關性肺炎和感染性肺炎);
(10) 排除其他可導致目標不良事件的合理解釋(例如感染、合并用藥和基礎疾病等)。
在產品總體醫學判定上,申辦者可結合研究方案的定義、數據收集等各方面考量,制定科學的流程進行判定。當前針 對 irAE 總體判定流程,包括但不限于以下方式:
(1) 基于試驗總體 AE 通過預設流程進行綜合評價。該判定流程是先對所有 AE 進行匯總,在匯總 AE 的基礎上, 通過預設流程,從 AE 中篩選并判定 irAE。
(2) 在研究者判定結果基礎上,申辦者按照預先設定的流程進一步評價匯總。研究者通?;卺t療經驗進行 irAE 判定;申辦者在研究者判定的基礎上,基于在既往臨床試驗中獲得的經驗,再次進行 irAE 判定。
(3) 采用預設醫學邏輯進行計算機程序判定。需要考慮程序預設醫學邏輯的科學性、嚴謹性和全面性,并經過充分驗證。
無論采用上述哪一種流程,或探索新的判定流程,均建議申辦者參考本指導原則提供的 irAE 定義和醫學判定考慮, 設計科學合理的流程綜合判定。申辦者的判定人員應具備相應醫學資質和判定經驗,推薦采用多學科參與的判定模式提
高判定結果的科學性和穩健性。對于通用不良事件評價
(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)嚴重等級 4-5 級 irAE 以及后續造成了嚴重危害的非預期 3 級irAE,建議申辦者采用多學科機制逐例判定相關性,發揮研究者的作用。
研究者是臨床試驗中 AE 藥物相關性的首個判定主體, 直接與受試者接觸掌握其全面臨床信息,因此,研究者的評價結果有重要的價值。建議在 SCS 等研究資料中,合理呈現研究者和申辦者的判定結果,提供申辦者的詳細評價流程, CTCAE 嚴重等級 4-5 級判定不一致的病例宜有合理的分析解釋。
說明書通常呈現經申辦者判斷、技術審評部門核定后確認與藥物相關的不良反應。建議采用本指導原則所推薦的irAE 定義,并參照已發布的《抗腫瘤藥物說明書不良反應數據匯總指導原則》[8]和《抗腫瘤創新藥上市申請安全性總結資料準備技術指導原則》[9],以匯總形式在說明書【不良反應】項下呈現 irAE。原則上,說明書【不良反應】信息的撰
寫基于申辦者匯總判定后的數據。
說明書中應呈現重要器官/系統(如免疫相關性心肌炎、免疫相關性肺炎和免疫相關性內分泌疾?。┑?irAE 信息,包括臨床試驗中發生率較高的 irAE,以及發生率低但可導致嚴重后果的 irAE??珊喜⑶闆r下,建議以術語簇形式呈現 irAE
(例如免疫相關性內分泌疾?。?,減少呈現單個 PT 術語所導致的發生率分散和臨床關注度的下降,匯總同時建議準確呈現單個免疫相關事件的發生率,如垂體炎、甲狀腺功能減退癥、腎上腺功能不全和糖尿病等。在系統性呈現 irAE 時,建議涵蓋如下因素:目標 irAE 在臨床試驗中的匯總累積發生率、嚴重級別 3 級及以上事件發生率、導致死亡結局的 irAE 發生率、典型臨床表現、至事件發生時間、持續時間、是否導致治療暫?;蚪K止、劑量-暴露量-效應特點(如有)、高危人群特征(如有)、預后和臨床轉歸等。建議明確目標 irAE 需要使用系統性皮質醇激素、其他免疫抑制劑治療或內分泌替代治療的比例以及轉歸,為醫患提供更有價值信息。對于不同適應癥,如果特定 irAE 在某個特定腫瘤類型下具有顯著的性質、頻率或嚴重程度差異,呈現時應加以強調。
同靶點產品可能具備的相似的 irAE 特征,靶點機制相關的嚴重、罕見和需要特別關注的 irAE 可能因產品當前暴露量和訪視時間有限而尚未報告,因此,建議在說明書中提
示本品尚未報告但同類上市產品已報告的 irAE,以充分提醒醫患用藥風險。
(1) 對照設計的臨床試驗,在 CSR 和 SCS 中可考慮呈現試驗組和對照組的 irAE,但當對照組為安慰劑或非免疫治療藥物/療法時,不建議在說明書中呈現安慰劑/陽性對照藥的 irAE。
(2) 對照臨床試驗中采用交叉設計時,由于試驗組和對照組交叉人群所接受的免疫治療方案和暴露時間可能不同, 建議在 CSR 和 SCS 中單獨呈現交叉人群的 irAE。在說明書
【不良反應】撰寫中,可參照《抗腫瘤藥物說明書不良反應數據匯總指導原則》[8],將相對同質人群的 irAE 數據匯總呈現。
(3) 免疫聯合治療設計的試驗,判定 irAE 與其中特定藥物的相關性存在一定挑戰,當前有如下建議:
①如免疫聯合治療與單藥治療具有相似的 irAE 特征, 建議明確 irAE 與聯合治療的相關性,不過度強調與某一目標藥物的相關性。與單藥相比,免疫聯合治療在 irAE 性質、頻率或嚴重程度方面觀察到提高時,呈現時應加以強調。
②如免疫聯合治療與單藥治療具有顯著不同的 irAE 特征,建議盡可能明確 irAE 與方案中的單藥的相關性。
(4) 免疫聯合非免疫治療中,如果免疫與非免疫治療具有相似的 AE 特征(例如,免疫治療和靶向治療均已知與甲狀腺疾病有關),經充分醫學評價仍無法確定所觀察到的AE是 irAE 還是非 irAE 時,須用保守方法,將 AE 視為irAE,不應僅依據兩者特征相似,而排除 irAE。
足夠的暴露量和相對充分的暴露時間對發現相對罕見、嚴重的 irAE 具有重要意義,應關注腫瘤免疫治療藥物/療法的全生命周期藥物安全性數據的收集,特別是上市后收集到的罕見、嚴重和致死性不良事件,應全面收集數據,評估事件與治療的相關性。參照 ICH 相關指南建議制定合理的核心數據表(core data sheet, CDS)更新計劃[10],并依據更新數據及時修訂說明書。當明確了新的免疫相關的已識別重要風險時,應及時補充至說明書中。
本技術指導原則旨在闡述藥品監管機構當前對抗腫瘤治療臨床試驗 irAE 的評價和說明書撰寫考慮,目標是提高
安全性報告和說明書等資料質量,加強對參與臨床試驗的受試者和上市后用藥的患者人群的保護。本技術指導原則尚不能涵蓋抗腫瘤治療中 irAE 識別、判定和說明書撰寫的所有情形,鼓勵研發從業者與藥品監管機構及時溝通,持續完善本指導原則。
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[8] 國家藥監局藥審中心關于公開征求《抗腫瘤藥物說明書不良反應數據匯總指導
原 則 》 意 見 的 通 知 , https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/9d3092a2592e5097bb60b34d54 224336.
[9] 國家藥監局藥審中心關于發布《抗腫瘤創新藥上市申請安全性總結資料準備技術指導原則》的通告(2020 年第 56 號)
https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/6539f28b92b2d7b57579b76006 2ed75a
[10] E2F:研發期間安全性更新報告
https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/downloadAtt/2/6defa80786ae8fac5524f9152 a495c84
來源:國家藥品監督管理局 錄入時間:2022/5/19 8:59:46 點擊次數:931
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